Medicina din doua premii Nobel

Medicina din doua premii Nobel

Au fost cazuri, în istoria de 115 ani a premiilor Nobel, cand descoperirile alese de Comitetul Nobel de la Institutul Karolinska nu s-au concretizat, în timp, ba chiar unele au fost pur si simplu contrazise, abandonate sau dovedite daunatoare sanatatii. Nu este cazul descoperirilor premiate anul acesta, pentru care comitetul suedez pare sa-si fi luat toate masurile de precautie. Dar chiar si asa, alegerea este una surprinzatoare.

Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicina a fost castigat anul acesta de William C. Campbell si Satoshi Ōmura, pentru descoperirile lor privind o terapie inovatoare împotriva infestatiilor cu viermi cilindrici, si de Youyou Tu, pentru descoperirea ei privind o terapie inovatoare împotriva malariei. Surprizele sunt mai multe. Întai, ca premiul nu a fost acordat nici anul acesta pentru o descoperire „hi-tech", cum sunt cele din domeniile biologiei moleculare, geneticii avansate sau neurostiintelor supertehnologizate, toate îndreptatite sa spere la castigarea unor premii Nobel.


Apoi, ultimul premiu pentru cercetari în parazitologie se acordase în 1907, deci acum 108 ani! Parea ca interesul Comitetului Nobel nu s-ar mai putea îndrepta în aceasta zona. Mai mult, a trecut mai bine de jumatate de secol de la ultimul premiu acordat pentru o terapie antiinfectioasa (în 1952, pentru streptomicina eficienta împotriva tuberculozei), dupa ce, anterior, mai fusesera premiate descoperirile DDT (1948), penicilinei (1945) si prontosilului (1939). Tot surprinzator este si ca anul acesta a fost premiata o cercetare care a reusit sa traduca si sa introduca în medicina clasica o recomandare terapeutica din medicina traditionala chineza. Dar, poate cel mai surprinzator detaliu este ca de aceste posibilitati terapeutice mai noi sau mai putin noi beneficiaza în special populatia din lumea mai putin dezvoltata - Africa, America Latina, Asia (fig. 1), or alegerile Comitetului Nobel nu au avut prea des în vedere astfel de descoperiri.


Fig. 1 - Descoperirile rasplatite anul acesta cu Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicina sunt esentiale în combaterea parazitozelor cu efectele cele mai devastatoare: oncocercoza, filarioza si malaria. Distributia acestora este prezentata cu albastru pe harta de mai sus.


Ivermectina

Microbiologul japonez Satoshi Ōmura a început, în 1972, o colaborare cu Laboratoarele Merck Sharp & Dohme, interesate de cercetarea unor noi substante antimicrobiene. Japonezul si-a concentrat atentia asupra bacteriilor din genul Streptomyces, cunoscute deja ca producatoare de antibiotice (streptomicina, cloramfenicol, tetraciclina etc.). Printre tulpinile izolate si apoi cultivate de Ōmura din probe de sol s-a numarat, în 1978, si Streptomyces avermitilis, redenumita în 2002 avermectinius, o tulpina producatoare de avermectina.


Mai departe, cercetarile începute de japonez au fost continuate de William C. Campbell, irlandez naturalizat în SUA. Acesta a testat pe animale substantele rezultate prin liofilizarea culturilor bacteriene obtinute de Ōmura. Într-un prim experiment reusit, administrarea liofilizatului la soareci cu paraziti intestinali (nematode) a avut ca efect vindecarea animalului, însa acesta a fost foarte aproape de deces din cauza toxicitatii preparatului administrat. Studiile conduse de Campbell au aratat, în anii 1979-1980, activitatea antiparazitara a preparatului bacterian împotriva unei largi varietati de viermi cilindrici. Tot el a reusit apoi sa obtina un derivat semisintetic al avermectinei, ivermectina, un compus care s-a dovedit a fi nu doar mult mai potent antiparazitar, ci si activ împotriva unei game largi de nematode intestinale si chiar extraintestinale, efect valabil chiar si la parazitii rezistenti la benzimidazol, în conditiile în care noul compus era mult mai bine tolerat decat avermectina, la numeroase specii de mamifere si chiar la pasari (fig. 2).


Fig. 2 - William C. Campbell a descoperit ca una din culturile bacteriene izolate de Satoshi Ōmura era foarte eficienta în uciderea parazitilor. Purificarea si modificarea ingredientului activ a dus la obtinerea ivermectinei, extrem de eficienta împotriva mai multor paraziti de la om si de la animale, inclusiv în bolile provocate de Onchocerca volvulus sau de filarii ca Wuchereria bancrofti.


Rezultatele primului studiu clinic la om au fost publicate în 1982 si au dovedit eficienta ivermectinei în doza unica în oncocercoza, ulterior si în filarioza. Studiile biochimice si moleculare efectuate la începutul anilor ʼ80 au indicat ca modalitate de actiune a medicamentului inhibitia canalelor ionice de clor controlate de glutamat si a celor activate de acidul gama-amino-butiric, la nivelul tesutului muscular si nervos al microfilariilor, ce are ca urmare paralizia musculara si moartea parazitului. Receptorii specifici de care se leaga ivermectina sunt prezenti la nematode, insecte si arahnide, dar nu si la cestode (viermii plati) si trematode (viermii lati).

Ivermectina este inclusa pe lista de medicamente esentiale a Organizatiei Mondiale a Sanatatii, avand o eficacitate înalta. Recomandarea, pentru zonele în care infestarea cu viermi cilindrici este endemica, este ca o doza unica de medicament sa fie administrata o data sau de doua ori pe an, în acest fel asigurandu-se accesul la tratament chiar si pentru populatia din zonele cele mai îndepartate si cu acces foarte dificil. Eforturile OMS de eradicare a oncocercozei si a elefantiazisului dat de filarioza sunt sustinute de ani buni chiar de compania farmaceutica în cadrul careia a fost descoperit si apoi produs medicamentul. Conform datelor OMS, dupa un sfert de secol de la intrarea în uzul uman a ivermectinei (2012), peste doua sute de milioane de oameni au primit tratament timp de unul sau mai multi ani.


Artemisinina

Malaria continua sa fie una din principalele probleme de sanatate publica din lume, în special în tarile aflate în dezvoltare, cu aproape doua sute de milioane de îmbolnaviri anual si cu mai bine de jumatate de milion de decese, conform statisticilor OMS pentru anul 2013.


Fig. 3 - Youyou Tu a identificat, în vechile carti de medicina traditionala chineza, plante folosite în scop medical pentru vindecarea malariei. Una dintre acestea, Artemisia annua, a starnit interesul cercetatorilor chinezi. Dupa dezvoltarea unei proceduri de purificare, ei au reusit sa obtina artemisinina,un medicament foarte eficient împotriva malariei.


Problema ramane acuta, desi progresele în cunoasterea bolii au fost printre primele descoperiri rasplatite cu Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicina: Ronald Ross, în 1902, pentru descoperirea ca malaria se transmite prin tantari, si Alphonse Laveran, în 1907, pentru descoperirea plasmodiilor în eritrocitele pacientilor cu malarie. Zadarnicite de cele doua mari razboaie mondiale, eforturile de eradicare a malariei au fost sustinute în special în tarile europene, în vreme ce Asia si Africa au ramas rezervoare ale infectiei. Cantacuzinistul Mihai Ciuca a contribuit la eradicarea bolii din functia de secretar general al Comisiei internationale de malarie de pe langa Liga Natiunilor (1928-1938). Romania a reusit eradicarea malariei în urma campaniei încheiate în 1963, dar alte tari nu au avut aceleasi rezultate.

Dupa cum avea sa se afle multi ani mai tarziu, în 1967, Mao a ordonat armatei chineze începerea unui proiect de identificare a unui tratament împotriva malariei plecand de la leacurile din medicina traditionala chineza. Youyou Tu, chimista care a primit aceasta sarcina, a compus o lista cu nu mai putin de cinci mii de posibile tratamente, folosind ca sursa de inspiratie un îndrumar mai vechi de 23 de secole. Astfel, a reusit sa identifice artemisinina din frunzele de pelinita (Artemisia annua). Rezultatele obtinute au fost publicate în China înca din 1979, dar au fost primite cu scepticism de comunitatea medicala internationala. Ulterior, echipa chineza a gasit în vechile tratate si o reteta de preparare a leacului bazat pe pelinita, în fapt o metoda de purificare a artemisininei - substanta activa împotriva plasmodiilor. Secretul consta în obtinerea unui decoct de plante nu prin fierbere, ci cu apa rece (fig. 3). Rezultatele au fost publicate începand cu 1985.

Ulterior, studiile clinice au demonstrat eficienta artemisininei în fazele initiale ale infectiei cu Plasomodium, atunci cand parazitul ajunge în eritrocite. Combinat cu interventii asupra vectorului de transmitere a bolii (tantarul anofel) - plase de tantari tratate cu insecticid -, tratamentul cu artemisinina a dus la o reducere importanta a mortalitatii malariei (cu 47% între 2000 si 2013, conform datelor OMS pentru întreaga lume) si a incidentei bolii (cu 26%, de la 173 la 128 de milioane de cazuri).

Recunoasterea descoperirii chimistei chineze prin acordarea Premiului Nobel pentru fiziologie sau medicina are însa si o alta valenta. Patrimoniul umanitatii include numeroase metode traditionale de terapie, însa datele stiintifice lipsesc, în cele mai multe cazuri. Exemplul artemisininei arata deschiderea medicinii clasice - asa cum o învatam în facultate si cum ar trebui sa o practicam în activitatea cotidiana - fata de orice terapie care se dovedeste utila. De altfel, o practica înceteaza sa mai fie complementara sau alternativa atunci cand poate produce dovezi ale eficientei si sigurantei sale. Din acel moment, este integrata în corpul medicinii clasice. Din acest punct de vedere, nu se poate vorbi de vreo „adversitate" între medicina clasica si alte practici: ele nu vor fi niciodata medicina în absenta dovezilor, iar cand studiile clinice le vor dovedi eficacitatea si siguranta, atunci nu vor mai fi alternative/complementare, ci medicamente sau tratamente în toata regula.


Cum se recunoaste o descoperire stiintifica majora?

Cele doua importante descoperiri alese de Adunarea Nobel de la Institutul Karolinska au contribuit si contribuie în continuare la salvarea unui numar important de vieti (probabil de ordinul milioanelor) acolo unde populatia este în cea mai mare masura vulnerabila si amenintata. Pare, într-un fel, ca se împlineste „profetia" facuta de John Ioannidis, de la Universitatea Stanford, luna trecuta, în JAMA, cand scria ca o descoperire stiintifica majora se recunoaste (si) prin numarul de vieti salvate si prin impactul asupra calitatii si lungimii vietii. Cu siguranta ca medicatia antiparazitara se încadreaza bine în definitia data de unul dintre cei mai citati oameni de stiinta în viata.

Iar decizia Comitetului Nobel este, în acest caz, sustinuta de peste un sfert de secol de punere în practica a descoperirilor premiate. O recunoastere binevenita, desi cu întarziere. Mai ales ca toti cei trei premianti sunt deja octogenari.

 

Zona de siguranta

Lucrurile au reintrat pe fagasul oarecum anticipat odata cu anuntarea, miercurea aceasta, a castigatorilor Premiului Nobel pentru chimie. Comitetul Nobel din Academia suedeza de stiinte a ales sa-i premieze pe Tomas Lindahl, Paul Modrich si Aziz Sancar pentru „studiile privind mecanismele de reparare ADN". „Presiunea" venita din partea geneticienilor era mare, dupa ce trecusera sase, respectiv noua ani de la ultimul Premiu Nobel pentru medicina, respectiv pentru chimie, acordat acestui domeniu, probabil cel mai dinamic si cu dezvoltarile cele mai spectaculoase în ultimele doua decenii. Singura problema, în cazul descoperirilor genetice, este ca rezultatele clinice propriu-zise întarzie sa se materializeze. si asta din mai multe motive: costurile foarte mari ale analizelor genetice aprofundate fac aproape imposibile orice interventii de preventie secundara, iar analizele al caror cost a scazut ridica numeroase probleme etice - de pilda, la ce bun sa stii ca suferi de o boala degenerativa daca aceasta nu are tratament? Sau ca ai un risc mai mic sau mai mare de a face o anumita complicatie, fara a avea însa certitudinea ca o vei face?


Academia suedeza de stiinte a ramas, în alegerea de anul acesta, în zona ei de siguranta, din doua puncte de vedere. Întai, pentru ca Tomas Lindahl este membru al acestei academii, ceea ce nu ar trebui sa ridice semne de întrebare asupra corectitudinii alegerii sau a vreunei eventuale favorizari, însa e mai usor sa apreciezi lucrurile pe care le cunosti cel mai bine. Apoi, mecanismele de reparare ADN sunt foarte importante pentru întelegerea teoretica a felului în care se produc diverse afectiuni genetice, chiar daca lipsesc deocamdata mijloacele de interventie directa si controlata asupra acestor mecanisme. Cunoasterea nu ridica însa semne de întrebare etice - în vreme ce Premiul Nobel pentru medicina din 2007, de pilda, s-a înconjurat de contestari din partea grupurilor pro-religioase, dat fiind ca era vorba de cercetari implicand celule stem embrionare. Nu este cazul anul acesta.


Repararea ADN

Cercetarile suedezului Lindahl au început în anii ʼ70, cand a demonstrat ca moleculele de ADN au stabilitate limitata, chiar în absenta unor factori fizici externi. În conditii fiziologice, ADN sufera o serie de reactii chimice, care modifica bazele componente si cresc astfel riscul de mutatii. Lindahl a aratat nivelurile înalte de dezaminare spontana a citozinei în conditii fiziologice, care duc la formarea de uracil. Aceasta baza se împerecheaza cu adenina, ceea ce ar trebui sa faca din proces unul puternic mutagen. Cum însa frecventa formarii de uracil nu este superopozabil frecventei cu care apar mutatiile ADN, suedezul a ajuns la concluzia ca trebuie sa existe o cale enzimatica prin care respectivele leziuni sa fie reparate. Astfel a reusit sa identifice, într-o prima etapa, ADN-uracil glicozilaza (fig. 4). Mai mult, el a aratat ca aceasta enzima este specifica ADN si nu actioneaza asupra ARN, precum si ca structura principala a ADN ramane intacta - ceea ce a implicat si alte categorii de enzime.


Fig. 4 - Repararea ADN prin excizia unei baze.


Aziz Sancar, medic turc transformat în biochimist dupa ce a ajuns în SUA, la mijlocul anilor ʼ70, a studiat intensiv felul în care se reface ADN dupa leziunile induse de radiatia ultravioleta. Dupa identificarea unei gene responsabile de refacerea ADN în prezenta luminii, medicul turc si-a continuat cercetarile asupra mecanismului de reparare ADN în întuneric. El a reusit astfel sa descopere enzimele care, dupa identificarea unei leziuni produse de radiatia ultravioleta, reusesc sa realizeze incizii de o parte si de alta a leziunii, excizand un fragment de 12-13 nucleotide, care cuprinde si zona lezionala (fig. 5). Rezultatele au fost publicate în 1983.


Fig. 5 - Repararea ADN prin excizia unui sir de nucleotide.


În fine, Paul Modrich are meritul de a fi contribuit la întelegerea procesului de reparare a ADN prin identificarea unui sistem de reparare prin comparatie (fig. 6). Pana la 99,9% din erorile ce apar la copierea genomului sunt imediat reparate prin acest sistem.


Fig. 6 - Repararea ADN prin comparatie cu originalul („mismatch repair")


Membrii Academiei suedeze de stiinte recunosc faptul ca laureatii Premiului Nobel pentru chimie au contribuit - deocamdata - doar la o mai buna întelegere a felului în care functionam, dar îsi exprima speranta ca aceste descoperiri ar putea sa conduca la dezvoltarea unor tratamente salvatoare de vieti. Nu suntem înca acolo, iar comparatia cu medicamentele antiparazitare, de pilda, nu e tocmai favorabila. Exista însa posibilitatea ca un al treilea premiu sa aiba legatura cu medicina: Premiul Nobel pentru pace. Probabil ca, pentru Comitetul Nobel ales de Parlamentul Norvegiei, dificultatea va consta în singularizarea unei organizatii pentru meritul de a tine sub control si stop, în cele din urma, epidemia cu virusul Ebola din vestul Africii. Iar Médecins Sans Frontières pare sa aiba prima sansa în decizia ce va fi anuntata vineri, dupa închiderea acestei editii.

 

Autor: Dr. Aurel F. MARIN


N. A.: la realizarea acestei sinteze, au fost utilizate în principal materialele redactate de Adunarea Nobel de la Institutul Karolinska, respectiv de sectia de chimie a Academiei regale suedeze de stiinte, alaturi de alte surse.

 

Sursa: www.viata-medicala.ro