Sindrom Klinefelter

Sindrom KlinefelterAbstract

Barbatii cu sindrom Klinefelter (S.K.). Mostenesc in genere un cromoxom X suplimentar de la tata (60%).

Sexul nuclear, genetic, determinat in momentul fecundarii, nu corespunde sexului fenotipic (gonadic si corporal).

Inalti, cu aspect gracil, efeminati, sau mozaicuri cu aspect cvasinormal, dar cu posibile tulburari de fertilitate, ei detin un procent mare raportat la numarul de nasteri.

Un sindrom despre care s-a scris mult. Faptul ca 3% din pacientii cu S.K. dezvolta cancer mamar constituie un semnal de alarma.

 

 

Premise

Trisomia XXY, 47, XXY, sau simplu, XXY, sunt sintagme care circula in variatie libera si denota o boala cu substrat cromozomial avand la baza prezenta unui cromozom X suplimentar (un gonozom), la barbat. Discutam asadar despre o boala gonozomiala, o anomalie cromozomiala numerica, cu fenotip masculin.

 

Istoric

In anul 1942, Harry Klinefelter, medic rezident, specialitatea endocrinologie, in cadrul unui spital din Massachusetts, ii prezinta profesorului sau, dr. Albright, un posibil caz clinic: George Bland, un tanar de culoare de talie inalta, cu ginecomastie si testicole mici (1 - 1,5 cm).

Pana la sfarsitul anului, cei doi medici au sansa de a studia inca 8 cazuri similare care vor constitui substanta unui articol publicat in Journal of Clinical Endocrinology.

Titlul articolului fiind prea lung - A Syndrome Characterized by Gynecomastia, Aspermatogenesis without Aleydigism and Increased Excretion of Follicle-Stimulating Hormone - sindromul a ajuns sa fie cunoscut dupa numele celui care l-a descris initial.

 

Informatia medicala furnizata de cercetarea lui H. Klinefelter anticipeaza multe din concluziile studiilor ulterioare pe aceasta tema.

Enumeram in acest sens cateva observatii:

- Functia sexuala a barbatului S.K. este normala

- Ginecomastia este prezenta numai in 75% din cazuri

- Biopsia releva un parenchim testicular cu tubi seminiferi hialinizati, atrofiati, fara atingerea celulei Leydig, de unde lipsa aleidigismului (note*1).

- Incidenta este stabilita la 1:500 - 1:1000 nou-nascuti vii de sex masculin.

- absenta inhibinei B (note*2) si implicit a celulelor Sertoli este considerata de Klinefelter un factor declansator al ginecomastiei.

 

Sindromul Klinefelter in contemporaritate

Frecventa se mentine, fiind considerata cea mai frecventa anomalie gonozomiala si principala cauza de hipogonadism la barbat.

 

Cauza bolii:

barbatul cu S.K. prezinta unul sau mai multi gonozomi X atasati perechii XY.

Analiza cromozomilor poate confirma prezenta unei trisomii XXY omogene (47, XXY in nucleul tuturor celulelor din organismul subiectului), in mozaic ( doua linii celulare diferite cu doua cariotipuri: 46, XY, respectiv 47, XXY) sau o polisomie (e.g.48, XXXY).(note*3)

Aneuploidia poate fi cauzata de nedisjunctia in meioza paterna, de cele mai multe ori, sau de o intarziere anafazica la care contribuie si vascozitatea citoplasmei. Varsta avansata a mamei poate fi de asemenea incriminata, dar nu este sustinuta de corelatia statistica.

 

Diagnostic clinic:

datele culese dupa anul 1942 nu fac decat sa confirme sau sa completeze tabloul descris de H. Klinefelter.

- Statura inalta

- Caractere sexuale secundare slab dezvoltate

- Pilozitate pubiana de tip orizontal

- Dispozitia tesutului adipos dupa fenotip feminin

- Voce si aspect efeminate

- Centura pelviana latita si masa musculara redusa

- Sterilitatea primara prin lipsa liniei seminale si implicit a spermatogenezei, cu azoospermie

- Absenta liniei de sustinere (celulele Sertoli)

 

Completari:

- In 1986 ginecomastia era confirmata doar in 40% din cazuri

- Celulele Leydig secreta, pe langa testosteron, vasopresina, angiotensina II, oxitocina, corticoliberina, B-endorfine, estrogen si factori de crestere. Tot la nivelul parenchimului testicular se secreta, pe langa inhibina, activina (stimuleaza secretia de FSH si eritropoieza) si transferina

- Cazurile de dislexie asociate cu retardul mental detin un procent ridicat - 70% - care creste direct proportional cu numarul cromozomilor x suplimentari. Punctam relevanta polisemiilor in acest caz.

- La aceasta se adauga, conform studiilor recente, numarul in crestere al cazurilor de autism printre bolnavii de S.K., o afectiune care atinge predilect persoanele de sex masculin.

- Posibila fertilitate la cei cu mozaic

- Nu se poate stabili un diagnostic clinic prezumtiv la nastere. Semnele clinice apar numai dupa pubertate si se reflecta in principal in slaba dezvoltare a caracterelor sexuale secundare. Subiectul constientizeaza ca este diferit de congeneri, de unde implicatiile psihosociale ale bolii.

 

Examene paraclinice

Testul cromatinei X (Testul Barr - Bertram)

Moleculele de AND si histonele - proteine bazice cu afinitate pentru ADN - formeaza in nucleul celular fibrele de cromatina. Cand celula se divide, aceste fibre, prin condensare si spiralizare, dau nastere cromozomilor. In functie de gradul de condensare si de continut distingem eucromatina si heterocromatina. Heterocromatina, inactiva genetic, foarte compacta si bogata in proteine histonice, poate fi la randul ei constitutiva si facultativa. Heterocromatina facultativa contine cromatina sexuala.

Femeia poarta in nucleu un corpuscul de heterocromatina numit corpuscul Barr, o alta denumire pentru cromatina sexuala X, formata prin inactivarea (prin condensare) a unuia din cei doi cromozomi XX.(note*4) Numarul de corpusculi Barr rezulta din suma cromozomilor X - 1. Astfel, daca un barbat cu S.K. are doi cromozomi X, testul cromatinei X va fi pozitiv, tradus prin prezenta unui singur corpuscul. Situatia se schimba in cazul polisomiei unde se pot evidentia doi sau chiar trei corpusculi. (note*5)

Pentru ca avem un cariotip 47, XXY, tot pozitiv va fi si rezultatul testului cromatinei Y.

 

Amniocenteza

O metoda invaziva care ofera posibilitatea studierii amniocitelor. Astfel, se poate stabili precoce dispunerea cromatinei X redata anterior, in celulele amniotice (sexul fetal), cumulata cu cariotiparea.

 

Dozarea hormonala

Testosteronul - valori scazute - normal: 10 - 20 mg/dl/24 ore - dozare urinara

FSH si LH (gonadotropine hipofizare) - valori crescute

 

Spermograma

Relevanta in evidentierea azoospermiei.

 

Tratament

Tratament hormonal

Indubitabil rezultatul pozitiv al testului Barr-Bertram va orienta corect terapia hormonala care consta in administrarea de hormoni sexuali masculini pentru dezvoltarea caracterelor sexuale secundare. Acest tratament nu va vindeca sterilitatea unui pacient cu trisomie omogena si nu va modifica aspectul testicolelor.

 

Tratament chirurgical

Pentru ca ginecomastia expusa tratamentului hormonal este insotita de cresterea riscului de cancer mamar se recomanda chirurgia reconstructiva.

 

Tratament psihologic

In lipsa tratamentului hormonal de substitutie aspectul fizic al pacientului cu S.K. va constitui un factor decisiv in (auto)excluderea sociala. Un alt factor este dislexia care nu va afecta doar activitatea scolara, ci si limbajul(note*5)

In cabinetul psihologului se descopera cazurile de autism, din ce in ce mai frecvente in randul pacientilor cu S.K.

 

S.K si cancerul mamar

Cercetarile din ultimele decenii au ajuns la o concluzie unanima: dezvoltarea anumitor tipuri de cancer de san - e.g. cancerul hormonodependent - este legata de productia de estrogen.

Rolul - cheie in aceasta ecuatie ii apartine unei enzime, aromataza, care catalizeaza conversia testosteronului in estradiol. Aceasta enzima este localizata in zonele unde se produce estrogen: creier, tesut adipos (in special), corticosuprarenala, ovar, placenta si testicol.

Barbatul ce prezinta S.K. cu ginecomastie - dezvoltarea ductului glandular fiind sub control estrogenic - sunt expusi unui risc crescut. Parenchimul mamar masculin contine receptori pentru estrogen, progesteron si androgen. Formatiunea tumorala in sine contine receptori pentru estrogen.

Revenind la tratamentul substitutiv cu testosteron precizarea ca in acest fel multiplicam sansele unei neoplazii ar putea fi utila. Dar inlocuirea testosteronului cu DHT care nu poate fi aromatizat la estrogen poate fi solutia optima.

 

Evolutie si speranta de viata

Pacientii cu trisomie libera (limitata la numarul cromozomilor, fara atingerea structurii) si omogena au o evolutie si prognostic normale. Cazurile de mozaicism cromozomial, cvasinormale.

Polisomia insa, asociata deseori cu retard mental si afectare visceral. Studii occidentale noteaza inca din anii '80 despre cazuri recurente de tulburari autoimmune, tromboze venoase, defecte de valva aortica, hemoragii subarahnoidiene, osteoporoza si cancer mamar depistate in randul bolnavilor de S.K.

Explicatia pentru afectiunile enumerate anterior se regaseste si in efectele fiziologice ale hormonilor testiculari: stimularea sintezei proteice, rol in eritropoieza si retentia de Ca, Na si K la nivel renal. Hipogonadismul (note*6) induce o secretie hormonala slaba tradusa prin efectele mentionate, printre care osteoporoza.

 

S.K si ereditatea

Barbatii cu mozaicism cromozomial 46, XY/47, XXY, daca sunt fertile, transmit boala descendentilor.

Cuplul care are deja un copil cu S.K. prezinta risc de recurenta.

Un barbat cu trisomie omogena si implicit sterilitate definitiva nu va transmite boala.

Traim insa intr-o societate civilizata in care sfatul genetic poate fi solicitat preconceptional, iar viitorii parinti pot beneficia de o analiza cromozomiala si in lipsa unui istoric familial.

 

Diagnostic diferential

Sdr. Kallman: Hipogonadism, absenta caracterelor sexuale secundare, anosmie (note*7); Fenotip masculin si feminin

 

Transmitere autozomala

Sdr. Reifenstein: Pilozitate pubiana si axilara saraca

 

Testicole mici in abdomen (criptorhidie) sau coborate in scrot

Ginecomastie

Fenotip masculin

 

Bibliografie

Maximilian, C, Ioan, D., M., Genetica medicala, Ed. Medicala, Bucuresti, 1986.

*** Dictionarul sanatatii, Ed. Albatros, Bucuresti, 1978

 

Note

Aleidigism: lipsa de secretie la nivelul celulelor Leydig
Inhibina B este produsa de celulele Sertoli si suprima secretia de FSH. In absenta acestui hormon productia de FSH va creste
In 1924, Levitsky introduce termenul de cariotip, reprezentand numarul de cromozomi din nucleul celular. Cariotipul uman normal este alcatuit din 46 de cromozomi in celula somatica si 23 in gamet. Pierderea sau prezenta suplimentara a unui cromozom (sau mai multi) se numeste aneuploidie.
Barr si Bertram descriu acest corpuscul in 1949. In 1961 Lyon sustine ca inactivarea cromozomului X, indiferent ca acesta este de origine materna sau paterna, se produce aleatoriu si definitive in perioada embrionara, in stadiul de morula. Prin urmare cromatina X poate fi decelata inainde de diferentierea gonadelor si se preteaza unui diagnostic preimplantatoriu.Cromatina X poate fi evidentiata pe frotiu din epiteliul mucoasei bucale sau vaginale, din sange - in PMN, din amniocite, sau din biopsia de piele - abdomen (sexul genetic).
Dislexia este o tulburare manifestata prin citirea literelor ce compun cuvantul intr-o alta ordine decat cea corecta.
Intelegem prin hipogonadism tulburarea functionala a gonadelor (ovar la femeie, testicol la barbat) exprimata prin secretia hormonala deficitara.
Anosmie = absenta sensibilitatii olfactive = absenta mirosului

 

sursa: www.paginamedicala.ro