Tratamente in boala arteriala periferica

Tratamente in boala arteriala perifericaTratamente in boala arteriala periferica

Boala arteriala periferica este o manifestare a aterosclerozei sistemice, asociata cu un risc cardiovascular înalt. Pacientii cu boala arteriala periferica asociaza adesea boala coronariana si cerebrovasculara, prezentand morbiditate si mortalitate înalte. Desi boala coronariana si boala arteriala periferica împart factori de risc comuni, exista mult mai putine studii referitoare la modificarea factorilor de risc în boala arteriala periferica decat în boala coronariana. Boala arteriala periferica se asociaza cu o calitate redusa a vietii, din cauza simptomelor de claudicatie, a durerilor în repaus si eventual a amputatiei membrului inferior. Bolnavii cu simptomatologie mai intensa primesc de cele mai multe ori un tratament medicamentos mai agresiv si sunt candidati pentru revascularizare periferica, avand o incidenta mai redusa a ischemiei critice si a amputatiei. Aceste complicatii sunt frecvente totusi la bolnavii care asociaza si boala cronica de rinichi sau diabet zaharat. În cazul pacientilor cu boala arteriala periferica, primul pas terapeutic este modificarea factorilor de risc, urmata de tratamentul intensiv medicamentos.

Dintre factorii de risc cardiovascular, dislipidemia (în special LDL-colesterolul crescut) este predictiva pentru riscul de evenimente cardiovasculare. De aceea, tratamentul hipolipemiant este esential pentru scaderea morbiditatii si mortalitatii în randul pacientilor cu boala arteriala periferica. Regimul igienodietetic este obligatoriu pentru scaderea colesterolului seric, alaturi de tratamentul cu statine. Beneficiile tratamentului cu statine sunt multiple, de aceea statinele reprezinta la ora actuala terapia standard pentru preventia primara sau secundara a bolilor cardiovasculare. Cel mai mare studiu asupra tratamentului hipocolesterolemiant la pacientii cu boala arteriala periferica(Heart Protection Study) a aratat ca tratamentul cu simvastatin 40 mg/zi reduce rata evenimentelor vasculare majore cu aproximativ 25%, independent de valoarea de baza a colesterolului, si de asemenea reduce rata evenimentelor vasculare periferice cu 16%, în principal datorita reducerii relative a revascularizarii non-coronariene (inclusiv amputatii) (1). Tratamentul cu simvastatina a redus rata primelor evenimente vasculare majore la pacientii cu boala arteriala periferica fara boala coronariana preexistenta si de asemenea a redus aparitia evenimentelor secundare. Reducerea riscului a fost independenta de severitatea bolii arteriale periferice preexistente. O scadere similara a riscului s-a observat la pacientii cu revascularizare arteriala periferica preexistenta sau amputatii si la cei cu boala arteriala periferica mai putin severa.

Un studiu prospectiv observational care a inclus 1.374 de pacienti cu boala arteriala periferica, urmariti timp de 6,4 ± 3,6 ani, a avut ca obiectiv sa determine daca administrarea unor doze mai mari de statine si obtinerea unor valori mai mici ale LDLc se asociaza cu un prognostic cardiovascular mai bun (2). În urma analizei multivariate, s-a constatat ca dozele mai mari de statine si nivelurile mai mici de LDLc la sase luni de zile s-au asociat cu o reducere independenta a mortalitatii de orice cauza si a deceselor cardiovasculare. Avand în vedere independenta asocierii dozelor de statine cu reducerea LDLc, acest lucru sustine efectul benefic al tratamentului cu statine, în afara scaderii lipidelor serice.

Rolul principal al terapiei hipolipemiante în boala arteriala periferica a fost de a reduce mortalitatea cardiovasculara. Totusi, Heart Protection Study a gasit o reducere relativa cu 16% a incidentei primului eveniment vascular periferic, independent de valoarea de baza a LDLc, determinata de reducerea relativa cu 20% a procedurilor de revascularizare non-coronariana (1).

Referitor la capacitatea functionala, terapia hipolipemianta s-a dovedit benefica, numeroase studii demonstrand cresterea distantei de mers fara claudicatie. În studiul POSCH (Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias) scaderea colesterolului în urma chirurgiei de bypass ileal partial a condus la întarzierea aparitiei manifestarilor clinice de boala arteriala periferica si la ameliorarea valorilor indicelui glezna-brat, desi nu au fost observate modificari ale arteriogramei periferice dupa o perioada medie de urmarire de zece ani (3). În studiul 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), pacientii tratati cu simvastatin au prezentat o reducere cu 38% a riscului de aparitie a claudicatiei intermitente sau de agravare a acesteia, în comparatie cu grupul de pacienti care au primit placebo, perioada de urmarire fiind de 5,4 ani (4). Acest studiu a demonstrat beneficiile statinelor în încetinirea progresului leziunilor de ateroscleroza, indiferent de localizarea acestora, prin reducerea aparitiei anginei de novo sau a agravarii acesteia, ca si prin reducerea incidentei suflurilor carotidiene. În alte studii, tratamentul cu simvastatina s-a dovedit a fi util pentru cresterea distantei totale de mers si a distantei de mers fara durere (5, 6). Tratamentul cu simvastatina 40 mg/zi timp de sase luni a crescut nu numai distanta de mers, ci si valorile de repaus sau post-efort ale indicelui glezna-brat (5). Beneficiile se pare ca sunt cu atat mai importante cu cat durata tratamentului este mai îndelungata. Desi simvastatina a fost cea mai studiata statina în studiile clinice de boala arteriala periferica, se pare ca si atorvastatina poate ameliora simptomatologia pacientilor cu boala arteriala periferica (7). Acest efect a fost demonstrat de un studiu în care pacientii au fost împartiti în trei grupuri: un grup care a primit atorvastatina 10 mg/zi, un altul care a primit atorvastatina 80 mg/zi si al treilea grup care a primit placebo. Ambele grupuri care au primit atorvastatina au prezentat o reducere semnificativa a colesterolului total, LDLc si trigliceridelor, precum si o crestere semnificativa a HDLc, în comparatie cu grupul tratat cu placebo. Distanta de mers fara durere a crescut cu 63% la pacientii care au primit o doza mare de atorvastatina, de 80 mg/zi, desi nu s-a constatat cresterea semnificativa a distantei maxime de mers sau a valorii indicelui glezna-brat.

În afara efectului hipolipemiant, statinele sunt folosite în tratamentul bolii arteriale periferice si pentru efectele lor pleiotropice, ca stabilizarea si regresia placilor de aterom. Aceste efecte au fost sustinute si dovedite de studii imagistice. Tratamentul cu pravastatina a încetinit progresia aterosclerozei periferice la barbatii cu varsta sub 70 de ani si boala coronariana, cu colesterolul seric total între 155 si 310 mg/dl si trigliceridele sub 354 mg/dl; acest efect a fost demonstrat prin masurarea ecografica a grosimii intima-medie carotidiana si femurala (8). Desi în general se considera ca ateroscleroza arterelor periferice este un marker al aterosclerozei sistemice, evolutia aterosclerozei periferice se coreleaza slab cu evolutia aterosclerozei arterelor coronare, ceea ce demonstreaza marea variabilitate a aterosclerozei nu numai între indivizi, dar si la acelasi individ. Statinele au si efect antiinflamator, dovedit prin scaderea markerilor de inflamatie (hs-CRP, fibrinogen, neutrofile), care la pacientii cu boala arteriala periferica se coreleaza cu o supravietuire mai îndelungata, cu mai putine evenimente cardiovasculare (9). Acest efect este mai intens la pacientii cu un status inflamator ridicat, cei cu activitate inflamatorie redusa, cu hs-CRP sub 0,42 mg/dl, neavand acest beneficiu în urma tratamentului cu statine. Reducerea inflamatiei vasculare este asadar unul dintre mecanismele care justifica efectele pleiotropice ale statinelor. Mai mult, statinele amelioreaza disfunctia endoteliala si cresc nivelul oxidului nitric, care este redus la bolnavii dislipidemici, ceea ce se traduce prin ameliorarea fluxului sanguin la nivelul microcirculatiei (10).

Unele studii au cercetat efectul altor hipolipemiante, în afara statinelor, la pacientii cu boala arteriala periferica. Un studiu a evaluat impactul benzafibratului asupra evenimentelor cardiovasculare la bolnavii cu boala arteriala periferica si a demonstrat o scadere semnificativa a nivelului trigliceridelor, cu 23,3%, si a LDLc cu 8,1%, precum si cresterea HDLc cu 8% (11). Cu toate acestea, beneficiile clinice nu au fost semnificative. Tratamentul cu benzafibrat a scazut incidenta evenimentelor coronariene non-fatale, însa nu a demonstrat niciun beneficiu asupra bolii coronariene sau accidentului vascular cerebral. Studiul CLAS(Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study) a evaluat tratamentul cu colestipol plus niacin si a constatat reducerea trigliceridelor serice si cresterea HDLc, în paralel cu scaderea LDLc, ceea ce s-a corelat cu o progresie mai lenta a aterosclerozei în arterele femurale, desi mai putin marcata decat s-a crezut initial (12).

Un alt medicament hipolipemiant care a fost evaluat la bolnavii cu boala arteriala periferica este ezetimibul. Un studiu a evaluat imagistic prin rezonanta magnetica evolutia placilor aterosclerotice din artera femurala superficiala la pacientii cu boala arteriala periferica, tratati numai cu statina sau cu statina plus ezetimib (13). Initierea tratamentului cu statina, cu sau fara ezetimib, s-a dovedit ca opreste progresia aterosclerozei. Surprinzator, adaugarea ezetimibului la pacientii tratati anterior numai cu statina a condus la progresia aterosclerozei periferice, în ciuda scaderii LDLc cu 22%. Aceste rezultate se coreleaza cu cele ale unui alt studiu, care a comparat efectele niacinei adaugate statinei cu cele ale ezetimibului adaugat statinei (14). Desi combinatia ezetimib plus statina a condus la o reducere mai importanta a LDLc, administrarea de niacina plus statina a condus nu numai la cresterea HDLc, dar si la reducerea semnificativa a evenimentelor cardiovasculare si regresia IMT (intima-media thickness) dupa o perioada de urmarire de 14 luni. S-a constatat o crestere paradoxala a IMT la pacientii cu niveluri mai mici ale LDLc care au primit ezetimib. Desi acest studiu nu a evaluat arterele periferice, se pare ca ezetimibul nu reduce riscul cardiovascular si nu previne progresia bolii la pacientii cu boala arteriala periferica.

Inhibitorii de PCSK9 reprezinta o clasa noua de medicamente, promitatoare, foarte eficienta pentru reducerea LDLc. O metaanaliza recenta, care a inclus 24 de studii ce au evaluat efectele inhibitorilor de PCSK9 la bolnavii dislipidemici la care nu s-a reusit obtinerea nivelurilor-tinta de LDLc în urma terapiei cu statina sau care erau intoleranti la statina, a aratat ca tratamentul cu inhibitori de PCSK9 a condus la reducerea cu 47% a LDLc, reducerea relativa fiind similara la pacientii care au primit statina si cei care nu au primit statina (15). Astfel, s-a concluzionat ca inhibitorii PCSK9 reprezinta un tratament util la bolnavii cu un raspuns insuficient la tratamentul cu statina, demonstrand în plus o reducere semnificativa a mortalitatii de orice cauza, de cauza cardiovasculara, precum si a infarctului miocardic.

Ghidurile internationale de management al pacientilor cu boala arteriala periferica au luat în considerare rezultatele acestor studii si recomanda tratament hipolipemiant. Ghidul Societatii europene de cardiologie din 2011 recomanda o valoare-tinta a LDLc sub 100 mg/dl pentru toti pacientii cu boala arteriala periferica, valoarea optima recomandata fiind sub 70 mg/dl (16). Daca aceasta valoare a LDLc nu poate fi obtinuta, ghidul recomanda reducerea cu peste 50% a valorii LDLc (16). Ghidurile americane (American Heart Association si American College of Cardiology) au recomandari similare: o valoare-tinta a LDLc sub 100 mg/dl la toti pacientii cu boala arteriala periferica, utilizand statinele (recomandare de clasa I), respectiv o valoare a LDLc sub 70 mg/dl tuturor pacientilor aflati la risc înalt pentru evenimente ischemice (17). Derivatii de acid fibric au o recomandare de clasa 2a (nivel de evidenta C) pentru pacientii cu boala arteriala periferica, HDLc scazut si trigliceride crescute.

În concluzie, pacientii cu boala arteriala periferica se afla la risc cardiovascular înalt din cauza aterosclerozei sistemice. Dislipidemia este un factor major de risc la acesti bolnavi, care trebuie tratati agresiv. Tratamentul cu statine în boala arteriala periferica are beneficii clare pentru reducerea LDLc si a incidentei evenimentelor cardiovasculare. Cresterea tolerantei la efort si a distantei de mers fara claudicatie, precum si a distantei maxime de mers la pacientii cu boala arteriala periferica sunt deziderate importante. Pe langa efectul de scadere a LDLc, statinele au si efecte pleiotropice care pot influenta favorabil prognosticul pacientilor cu boala arteriala periferica, fiind incluse în ghidurile europene si americane de tratament al bolii arteriale periferice.

 

Autor: Dr. Camelia Cristina DIACONU

Camelia Diaconu este medic primar medicina interna si medic specialist cardiologie la Spitalul Clinic de Urgenţa Bucuresti si sef de lucrari la UMF „Carol Davila" Bucuresti.

Bibliografie

1. Heart Protection Study Collaborative Group. Randomized trial of the effects of cholesterol-lowering with simvastatin on peripheral vascular and other major vascular outcomes in 20,536 people with peripheral arterial disease and other high-risk conditions. J Vasc Surg. 2007 Apr;45(4):645-654
2. Feringa HH et al. The effect of intensified lipid-lowering therapy on long-term prognosis in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg. 2007 May;45(5):936-43
3. Buchwald H et al. Impact of cholesterol reduction on peripheral arterial disease in the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). Surgery. 1996 Oct;120(4):672-9
4. Pedersen TR et al. Effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian simvastatin survival study (4S). Am J Cardiol. 1998 Feb 1;81(3):333-5
5. Mondillo S et al. Effects of simvastatin on walking performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease. Am J Med. 2003 Apr 1;114(5):359-64
6. Aronow WS et al. Effect of simvastatin versus placebo on treadmill exercise time until the onset of intermittent claudication in older patients with peripheral arterial disease at six months and at one year after treatment. Am J Cardiol. 2003 Sep 15;92(6):711-2
7. Mohler ER 3rd et al. Cholesterol reduction with atorvastatin improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation. 2003 Sep 23;108(12):1481-6
8. de Groot E et al. B-mode ultrasound assessment of pravastatin treatment effect on carotid and femoral artery walls and its correlations with coronary arteriographic findings: a report of the Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). J Am Coll Cardiol. 1998 Jun;31(7):1561-7
9. Schillinger M et al. Statin therapy improves cardiovascular outcome of patients with peripheral artery disease. Eur Heart J. 2004 May;25(9):742-8
10. Kinlay S, Plutzky J. Effect of lipid-lowering therapy on vasomotion and endothelial function. Curr Cardiol Rep. 1999 Sep;1(3):238-43
11. Meade T et al. Bezafibrate in men with lower extremity arterial disease: randomised controlled trial. BMJ. 2002 Nov 16;325(7373):1139
12. Blankenhorn DH et al. Effects of colestipol-niacin therapy on human femoral atherosclerosis. Circulation. 1991 Feb;83(2):438-47
13. West AM et al. The effect of ezetimibe on peripheral arterial atherosclerosis depends upon statin use at baseline. Atherosclerosis. 2011 Sep;218(1):156-62
14. Taylor AJ et al. Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med. 2009 Nov 26;361(22):2113-22
15. Navarese EP et al. Effects of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 antibodies in adults with hypercholesterolemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015 Jul 7;163(1):40-51
16. European Stroke Organisation et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011 Nov;32(22):2851-906
17. Rooke TW et al. 2011 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with peripheral artery disease (updating the 2005 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society for Vascular Medicine, and Society for Vascular Surgery. Circulation. 2011 Nov 1;124(18):2020-45

 

Sursa: www.viata-medicala.ro